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ANTICUERPOS INHIBIDORES del PCSK9: UNA NUEVA CLASE TERAPÉUTICA PARA REDUCIR EL C-LDL

La necesidad de nuevos tratamientos para reducir el colesterol en sangre sigue siendo una realidad. Se ha depositado una gran esperanza en los inhibidores de PCSK9, un tipo de principio activo novedoso para reducir el c-LDL. Los anticuerpos monoclonales para PCSK9 se encuentran en la última fase de pruebas clínicas y prometen un gran avance en el tratamiento de los lípidos.

Anticuerpos contra el PCSK9: un enfoque innovador para reducir el c-LDL

Los anticuerpos monoclonales contra el PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9)1,2, una proteína que fomenta la degradación de los receptores hepáticos de las LDL, se encuentran actualmente en desarrollo clínico3. La neutralización del PCSK9 aumenta los receptores de las LDL disponibles en la superficie de las células hepáticas. Dado que el nivel sérico de c-LDL depende principalmente del número de receptores, los anticuerpos contra el PCSK9 pueden reducir drásticamente el c-LDL en sangre. De este modo, estos anticuerpos intervienen en un punto central del metabolismo del colesterol y simulan una mutación de 'pérdida de función' del gen PCSK9 que también se produce de modo natural.

Los inhibidores del PCSK9 como nueva opción terapéutica para pacientes de alto riesgo

Con frecuencia, los pacientes con hipercolesterolemia familiar, los pacientes con intolerancia a las estatinas o los pacientes de alto riesgo cardiovascular no alcanzan los niveles objetivo de c-LDL recomendados para ellos con el tratamiento estándar actual. Por eso, estos pacientes necesitan nuevas opciones terapéuticas. Los anticuerpos contra el PCSK9 pueden ayudar a estos pacientes a alcanzar sus niveles objetivo de c-LDL.

Sinergias entre inhibidores del PCSK9 y estatinas

Los inhibidores del PCSK9 también presentan un efecto positivo en la eficacia de las estatinas. Se unen al PCSK9, cuya síntesis se potencia por el uso de estatinas, de modo que garantizan la disponibilidad de más receptores de LDL en los hepatocitos. Como consecuencia, puede absorberse más c-LDL de la sangre y el nivel plasmático de c-LDL se reduce en gran medida.

Explicación del mecanismo de acción de la inhibición del PCSK9

pcsk9

PCSK9: historia de éxito derivada de la investigación del genoma

La inhibición de la unión de la PCSK9 a los receptores de las LDL es un método novedoso para reducir los niveles de c-LDL. La proteína PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9) segregada por los hepatocitos fomenta la descomposición de los receptores de las LDL1,2,3. El PCSK9 se une al complejo receptor de las LDL y C-LDL y, después de su captación en la célula por endocitosis, provoca la degradación del receptor.4 El resultado es que se dispone de menos receptores de las LDL en las superficies de los hepatocitos para retirar el c-LDL del plasma sanguíneo,5 por lo que los niveles plasmáticos de LDL aumentan. Los anticuerpos monoclonales contra la PCSK9 se unen a la enzima y evitan la degradación de los receptores. Como consecuencia, se encuentran disponibles más receptores de las LDL para retirar el c-LDL de la sangre.

Inhibidores del PCSK9: ejemplo de éxito de investigación y desarrollo

Los inhibidores del PCSK9 son un gran ejemplo de cómo la investigación genética ha conllevado la identificación de un nuevo enfoque terapéutico y el desarrollo de un fármaco. El PCSK9 y su función no se describieron hasta el 2003 y los estudios de ADN en pacientes con niveles bajos de colesterol supusieron el punto de partida. En éstos se detectaron mutaciones raras de 'pérdida de función' en el gen PCSK9, las cuales se correlacionaban con niveles de c-LDL entre un 30 y un 40 por ciento más bajos, llevando a una disminución del riesgo cardiovascular de un 88%.6,7 Por el contrario, también existen mutaciones de 'ganancia de función' en el gen PCSK9 que producen hipercolesterolemia8.

REFERENCIAS

  1. McKinney JM et al., J Am Coll Cardiol 2012; 59(25):2344-53
  2. Roth E et al., ACC 2012, Chicago, Abstract No. #911-5
  3. Raal F et al., J Am Heart Assoc.2013; 2: e000028
  4. Do RQ et al. Curr Cardiol Rep. 2013; 15(3):345
  5. Steinberg D et al., PNAS 2009;106:9546-7
  6. Cohen JC, NEJM 2006; 354: 1264-72
  7. Horton JD et al., J Lipid Res 2009; 50: S172-177
  8. Lambert G et al., Atherosclerosis 2009; 203: 1-7