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HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR: PREVALENCIA, PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO

La hipercolesterolemia familiar (HF) es más frecuente de lo que se cree, entre otros motivos porque normalmente no se diagnostica. De acuerdo con un artículo europeo consensuado, la prevalencia de la HF es de 1:200 a 1:500, según la población1. En España se calcula que la sufren alrededor de unas 100.000 personas. Sin embargo, debe suponerse que en la mayor parte de los países, la HF no se diagnostica en el 90-99 % de las personas afectadas1, por lo que estos pacientes presentan un riesgo cardiovascular que aumenta continuamente.

La hipercolesterolemia familiar es un trastorno genético autosómico codominante del metabolismo de los lípidos que surge de mutaciones subyacentes de los genes para el receptor de las LDL (prevalencia 85-90 %3), la proteína ApoB100 o la proteína PCSK9. Hasta la fecha, se conocen más de 1000 mutaciones específicas sólo en el gen del receptor de las LDL, todas las cuales se vinculan con una menor capacidad de eliminar el c-LDL de la circulación sanguínea (mutaciones de 'pérdida de función')2.

  • La mayor parte de las personas presentan HF heterocigota (HFhe), en la cual la actividad de los receptores de las LDL se reduce en torno a un 50 %. La prevalencia de la HFhe según los últimos estudios es de entre 1:200 y 1:5001 y los niveles de c-LDL en estos pacientes son normalmente de 190-450 mg/dl (4,9 mmol/l-11,6 mmol/l)3.
  • La forma homocigota del trastorno es muy rara (prevalencia de la HFho de 1:300 000 a 1 000 000). En este trastorno, se produce un defecto en ambos alelos, de modo que en algunas circunstancias no se encuentra ningún receptor funcional. Las personas afectadas pueden presentar una concentración de c-LDL de 400 mg/dl a >1000 mg/dl (10,3 mmol/l a >25,7 mmol/l).3

Síntomas clínicos de la hipercolesterolemia familiar

Los signos clínicos de la HF incluyen depósitos de colesterol externamente visibles (xantomas), especialmente en la piel y lo tendones. Ejemplos típicos son:

  • Xantomas tendinosos de los extensores de los dedos y en los tendones de Aquiles.
  • Incluso más frecuentes, aunque menos específicos, son los depósitos de colesterol en la zona de los párpados (xantelasmas) y el desarrollo de manchas anulares y blanquecinas en la córnea periférica (arcus lipoides corneae, o arco corneal) antes de los 45 años3.
  • La arterioesclerosis temprana o acelerada es también característica4.
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Diagnóstico temprano de la hipercolesterolemia familiar

  • Debe considerarse la posibilidad de HF en pacientes con concentraciones de c-LDL >190 mg/dl (4,9 mmol/l) y en niños menores de 16 años con c-LDL >155 mg/dl (4 mmol/l).
  • Los xantomas tendinosos (depósitos de colesterol externamente visibles) o los arcos corneales en personas menores de 45 años aumentan la probabilidad de que el paciente sufra HF.
  • Antecedentes familiares positivos, es decir, familiares de primer grado con concentración de c-LDL >190 mg/dl (4,9 mmol/l), o cardiopatía coronaria temprana (mujeres <60 años, hombres <55 años) o con xantomas.

Normalmente, puede realizarse un diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar en función de estos criterios3. El método de referencia para confirmar el diagnóstico es la detección por biología molecular de un defecto genético subyacente. La Red de clínicas de lípidos holandesas ha establecido los criterios para el diagnóstico de la HF. Estos criterios pueden dividirse en 5 grupos, que comprenden los antecedentes familiares del paciente, los antecedentes personales, la exploración física, la concentración de c-LDL y los resultados del análisis genético. Cada criterio recibe una puntuación definida y la probabilidad de presentar HF puede estimarse de acuerdo con la puntuación total3.

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Tratamiento

En pacientes con hipercolesterolemia familiar, la exposición cada vez mayor y durante toda la vida al c-LDL provoca el desarrollo temprano de ateroesclerosis. Debido al elevado riesgo de enfermedad cardiovascular, debe identificarse rápidamente y tratarse de forma intensiva a los pacientes con HF. Las concentraciones objetivo de c-LDL son <100 mg/dl (<2,5 mmol/l) y, en pacientes con cardiopatía coronaria, <70 mg/dl (<1,8 mmol/l)1. Sin embargo, rara vez se alcanzan estos objetivos con las opciones terapéuticas actualmente disponibles.2 En un análisis de 1250 pacientes con HFhe, el objetivo terapéutico de una concentración de c-LDL <100 mg/dl (<2,5 mmol/l) se alcanzó únicamente en uno de cada cinco pacientes5.

  • Las estatinas son los fármacos de elección. Se recomienda el uso de las estatinas más potentes y con la dosis más alta autorizada y tolerada por el paciente. En el caso de pacientes con HFhe, con frecuencia no se alcanzan las concentraciones objetivo de c-LDL con una monoterapia con estatinas. Por su parte, los pacientes con HFho a menudo presentan una mala respuesta a las estatinas3.
  • Para el tratamiento combinado con estatinas, las opciones hasta la fecha son el inhibidor de la absorción de colesterol ezetimiba y las resinas de intercambio aniónico (secuestradores de ácidos biliares), como colesevelam y colestiramina. Sin embargo, en numerosos pacientes incluso el tratamiento combinado es incapaz de reducir los niveles de c-LDL al objetivo deseado.
  • El inhibidor de MTP (microsomal triglyceride transfer protein [proteína de transferencia de triglicéridos microsomal]) lomitapida está autorizado sólo para pacientes con HFho.
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Aféresis de las LDL: depuración de la sangre como último recurso

Si los niveles de c-LDL no se han reducido lo suficiente después de haber agotado todas las opciones terapéuticas, y de haber introducido los cambios de estilo de vida oportunos, la aféresis de lípidos representa hasta la fecha la única alternativa de tratamiento disponible para los pacientes de riesgo más elevado. En este procedimiento de depuración sanguínea extracorpórea, realizado en sesiones de aproximadamente entre dos y cuatro horas de duración y que normalmente deben practicarse en intervalos de una semana, se retiran el c-LDL y la lipoproteína(a) por diferencias de tamaño, por diferencias de afinidad a diversos enlaces o por una reacción de precipitación. Este método permite reducir las concentraciones de c-LDL en más de un 50 % en comparación con el momento basal. Para los pacientes, la aféresis supone una reducción de la calidad de vida y de la capacidad laboral, debido a las citas semanales para la aféresis y al estrés físico y psicológico asociado. Además, están atados a los lugares en que pueda realizarse la aféresis.
La complicación del procedimiento, pero también la falta de un tratamiento farmacológico efectivo, especialmente para los casos severos, destacan la necesidad de más opciones terapéuticas efectivas.

Acerca de la lipoproteína(a) Lp(a):

Las Lp(a), al igual que el c-LDL, son un complejo de proteínas y lípidos que transportan colesterol en el torrente sanguíneo. Este complejo puede provocar procesos inflamatorios en los vasos sanguíneos y desestabilizar las placas de las paredes de los vasos. La Lp(a) es un factor predictivo independiente de riesgo cardiovascular. El valor de Lp(a) en sangre está determinado genéticamente, motivo por el que un cambio en el estilo de vida no afectará a su concentración sanguínea7. Las opciones para tratar concentraciones elevadas (>30 /dl) de Lp(a) son limitadas.

Referencias:

  1. Nordestgaard BG et al., Eur Heart J 2013; 34: 3478-90
  2. Soujke B, et al. Familial hypercholesterolemia: present and future management. Curr Cardiol Rep 2011;13:527-36
  3. Klose G et al., Dtsch Arztebl 2014; 111: 523-529
  4. Citkowitz E. Familial Hypercholesterolemia. Disponible en: http://emedicine.medscape.com/article/121298-overview#showall.
  5. Pijlman A et al., Atherosclerosis 2010; 209(1): 189-194
  6. http://www.endokrinologie.net/presse_110630.php
  7. Richard Huber (Own work) [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], a través de Wikimedia Commons
  8. Z. Reiner et al., Eur. Heart J. 32, 1769 (2011).
  9. Z. Reiner et al., Deutsches Ärzteblatt 111, 523 (2014).
  10. Dtsch Arztebl Int. 2014 Aug; 111(31-32): 523-529.

PCSK9 y su importancia en el metabolismo del c-LDL

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Anticuerpos monoclonales

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