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Intolerancia a las estatinas

Aproximadamente X millones de españoles reciben tratamiento con estatinas para la prevención primaria y secundaria de enfermedades cardiovasculares1,2 (el tratamiento de referencia para la hipercolesterolemia)3. La idea es la siguiente: cuanto más se reduzca el colesterol LDL, menor será el riesgo cardiovascular total4,5. Sin embargo, en numerosos pacientes una dosis moderada o elevada de estatinas no es suficiente para alcanzar la concentración objetivo de c-LDL. Especialmente con dosis elevadas, se vuelven más frecuentes los efectos secundarios, como dolor muscular (mialgia) y valores hepáticos elevados, lo cual va en detrimento de las estatinas. Aproximadamente entre el cinco y el diez por ciento de los pacientes tratados no toleran las estatinas (se dice que sufren intolerancia a las estatinas)6.

Las estatinas no presentan una relación dosis-respuesta lineal; al contrario, los beneficios en términos de reducción de c-LDL disminuyen a medida que aumenta la dosis, a la vez que aumenta el riesgo de efectos secundarios. Doblar la dosis de estatinas normalmente produce una reducción adicional de aproximadamente un 6 % del nivel de c-LDL (“Norma del 6”)7. Se recomienda ajustar la dosis de estatinas a la máxima dosis tolerada por el paciente, a fin de alcanzar el nivel objetivo de c-LDL3, y si la reducción del colesterol no es suficiente, la estatina deberá combinarse rápidamente con otros fármacos, por ejemplo con ezetimiba u otra resina de intercambio aniónico (secuestradores de ácidos biliares).

Potencial de reducción de LDL-C de varias estatinas


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Los valores hepáticos como parámetro importante

En el 0,5-2 % de los pacientes, los valores hepáticos aumentan con el tratamiento con estatinas (alanina aminotransferasa >3 veces el límite superior de la normalidad)3, por lo que deben analizarse con regularidad durante el tratamiento, especialmente durante el primer año. Si las transaminasas se mantienen elevadas durante un periodo de tiempo prolongado, deberá interrumpirse el tratamiento con estatinas. También resulta importante prestar atención a la posible aparición de síntomas musculares durante el tratamiento. Entre el 5 y el 20 % de los pacientes tratados comunican síntomas musculares8. La frecuencia de estos acontecimientos varía en función de la sustancia y aumenta con dosis más altas, por lo que generalmente se dice que es preferible una dosis baja de una estatina potente que usar una estatina menos efectiva con una dosis más alta. Existen otros factores que también influyen en el inicio de los síntomas musculares. Cualquier medicamento concomitante o su metabolismo desempeña una función importante; por ello, si se están tomando otros fármacos metabolizados por la misma enzima que la estatina, puede aumentar su biodisponibilidad y por tanto el riesgo de síntomas musculares. Dado que las diferentes estatinas son metabolizadas por diferentes sistemas enzimáticos, la probabilidad de que aumente la biodisponibilidad no es igual para todas las estatinas como grupo, sino que depende de la estatina recetada y del medicamento concomitante en cuestión, y debe valorarse de modo individual en cada paciente.

Síntomas musculares y su influencia en el tratamiento

Se recomienda determinar la actividad de la creatina cinasa (creatine kinase, CK) en pacientes con síntomas musculares. Se trata de un marcador de la gravedad de la miositis9. Si los valores se encuentran dentro el intervalo normal, puede plantearse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con estatinas para valorar si los síntomas musculares están realmente asociados al tratamiento. Si la actividad de la CK es más de cinco veces el límite superior de la normalidad (>5 LSN), deberá interrumpirse el uso de la estatina. Si la actividad de la CK se normaliza y se resuelven los síntomas después de retirar la estatina, en casos leves, puede realizarse un segundo intento con la misma estatina con una dosis más baja o con una estatina diferente9. En casos moderados y severos de intolerancia a estatinas, debe derivarse a los pacientes a un lipidólogo. Normalmente, una vez normalizada la enfermedad del paciente, se reanuda el tratamiento con clases diferentes de fármacos hipolipemiantes o con una politerapia que incluye una estatina con una dosis baja9.

Recomendación de tratamiento para los pacientes con síntomas musculares o elevada de creatinina quinasa


Rabdomiólisis: destrucción de fibras musculares, un efecto secundario grave

En pacientes con síntomas musculares y actividad de la creatina cinasa (CK) >10, en raras ocasiones puede producirse rabdomiólisis potencialmente mortal con insuficiencia renal aguda. La rabdomiólisis aparece en aproximadamente el 0,001 % de los pacientes tratados con estatinas14.
El dolor muscular, la debilidad y el cambio de color de la orina a marrón-rojizo son síntomas típicos de esta grave reacción adversa, que implica la destrucción de fibras de músculo estriado. La mioglobina de las células musculares destruidas entra en los vasos sanguíneos y se excreta a través de los riñones. Sin embargo, en caso de deterioro de la función renal o si la cantidad de mioglobina en sangre es muy elevada, los riñones no podrán filtrar esta proteína adecuadamente. Posible consecuencia: los túbulos se congestionan, el sistema tubular se destruye y se produce una insuficiencia renal aguda y potencialmente mortal. La rabdomiólisis suele tratarse con diuresis forzada y alcalinización de la orina, junto con diálisis durante varios días11.

La incidencia de miopatía por estatinas


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Mayor riesgo de diabetes con el tratamiento con estatinas

Los posibles efectos adversos de las estatinas incluyen no solo síntomas musculares y deterioro de la función hepática y renal, sino también un mayor riesgo de diabetes.12 A pesar del aumento relativo del riesgo, que con algunas estatinas puede alcanzar hasta un 25 %13, el beneficio cardiovascular de este tipo de sustancia compensa el riesgo de diabetes. En general, la decisión terapéutica debe ser favorable a las estatinas.

REFERENCIAS

  1. Walley T, et al. Variations and increase in use of statins across Europe: data from administrative databases. BMJ2004;328:385-6.
  2. Eurostat. Tendencias de población estimada en 2002. 8 de agosto de 2003. Disponible en: http://web.archive.org/web/20041116070601/http:/www.lex.unict.it/eurolabor/documentazione/altrestat/eurostat080803.pdf
  3. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias, Eur Heart J 2011; 32: 1769-1818
  4. Boeckholdt M et al., JACC 2014; 64: 485-494
  5. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet 2010;376:1670-81.
  6. Nair JK, et al. Managing patients with 'statin intolerance': A retrospective study. Br J Cardiol 2008;15:158-60
  7. Wierzbicki A et al. Inhibition of pre-protein convertase serine kinase-9 (PCSK9) as a treatment for hyperlipidemia. Expert Opin Invest Drug 2012; 21(5): 667-676
  8. Bruckert E et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005:19(6):403-414
  9. Mancini GB et al. Can J Cardiol. 2011;27(5):635-662
  10. http://www.medical-tribune.de/medizin/fokus-medizin/artikeldetail/wenn-statine-muskelschmerzen-ausloesen.html
  11. http://www.springermedizin.at/artikel/4072-muskelschmerzen-und-brauner-urin-denken-sie-an-eine-rhabdomyolyse
  12. Dormuth C et al., BMJ 2013; 346: f880
  13. Rajpathak SN et al. Diabetes Care 2009;32:1924-1929
  14. Stroes E et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy - European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management European Heart Journal 2014