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PCSK9 Y SU IMPORTANCIA EN EL METABOLISMO DE LAS LDL

El PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9) es una proteína segregada por los hepatocitos y que participa en la regulación de los receptores de las lipoproteínas de baja densidad (low-density lipoprotein, LDL). El PCSK9 y su función en el metabolismo de las LDL se describieron por primera vez en el 2003, y actualmente (2015) los principios activos que usan PCSK9 como punto de partida terapéutico para reducir niveles elevados de c-LDL ya se encuentran autorizados para su comercialización.

Los procesos del metabolismo de las LDL

Los procesos básicos del metabolismo de las LDL y el receptor de LDL ya fueron descritos por Michael Brown y Joseph Goldstein en 1986. El c-LDL se une a los receptores de las LDL en la superficie de los hepatocitos y se absorbe en la célula junto con el receptor por endocitosis. Mientras que el c-LDL se descompone en su proteína y componentes lipídicos, el receptor de LDL se transporta de nuevo a la superficie de la célula. El receptor pasa por este ciclo unos pocos cientos de veces durante su ciclo de vida de 20 horas.

La unión del PCSK9 al receptor de c-LDL evita el reciclaje del receptor

El PCSK9 regula el número de receptores de LDL presentes en la superficie de las células hepáticas, de modo que influye en la concentración de c-LDL en sangre. Los receptores unidos a PCSK9 se degradan y dejan de estar disponibles para el reciclaje de receptores y captar más LDL de la sangre. Como consecuencia, aumenta el nivel de c-LDL en sangre. Figura modificada de acuerdo con Lamber G et al.1

Descubrimiento del PCSK9 y sus mutaciones: una búsqueda apasionante de pistas

No fue hasta el 2003 que se describió la enzima PCSK9 y su importancia en el metabolismo de las LDL. El PCSK9 se une al complejo receptor de las LDL y c-LDL y provoca la degradación del receptor junto con su ligando, de modo que se elimina el reciclaje del receptor. En el mismo año, se descubrieron e investigaron mutaciones del gen PCSK9. El análisis del ADN de pacientes franceses con hipercolesterolemia autosómica dominante mostró mutaciones que provocan la sobreexpresión de PCSK9. Como consecuencia, se encuentran disponibles pocos receptores de las LDL, de modo que las células pueden captar únicamente un poco de c-LDL y la concentración plasmática de c-LDL es relativamente elevada.

Mutaciones de 'ganancia de función'

En personas afectadas que presentaban las mutaciones de 'ganancia de función' del PCSK9, se observaba mayor actividad del PCSK9, hipercolesterolemia familiar (HF), niveles elevados de c-LDL y una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular. En su informe del 2003, los científicos demostraron dos mutaciones de 'ganancia de función' del PCSK9 diferentes en familias francesas con hipercolesterolemia familiar (HF)2:

  • Una mutación se asociaba a la aparición de HF en 2 familias de diferentes regiones geográficas, y el análisis genético reveló que las familias probablemente tenían un antepasado en común.
  • Otra mutación genética se encontró en el miembro de una tercera familia que había fallecido de infarto de miocardio a los 49 años.

Las barras rojas representan las mutaciones de aumento de función, mientras que las azules representan mutaciones de 'pérdida de función'. Las mutaciones implicadas se encuentran a la izquierda del eje y en la fórmula “aminoácido original” posición “aminoácido mutado”.Los datos proceden de un metaanálisis de 8 estudios.

pcsk9

Mutaciones de 'pérdida de función'

Los portadores de PCSK9 con una mutación de 'pérdida de función natural' presentan niveles de c-LDL más bajos y un riesgo también muy bajo de cardiopatía coronaria.

  • Los informes sobre estas mutaciones se publicaron por primera vez en el 2005, con dos variantes que se producían con una frecuencia combinada de aproximadamente un 2 % en los estadounidenses con raíces africanas, y sólo en raras ocasiones en estadounidenses con raíces europeas.

*PCSK9 = proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9S. Figura modificada de acuerdo con Poirier y Mayer G3 Muestra la tasa de incidencia de cardiopatía coronaria en un periodo de 15 años en afroamericanos (azul, n = 3278) y caucásicos (gris, n = 9223) sin mutación de la PCSK9, y en afroamericanos (azul rayado, n = 85) y caucásicos (gris rayado, n = 301) con mutación de pérdida de función de la PCSK9. Figura modificada de acuerdo con Cohen JC et al.4

Resultados principales para las mutaciones de 'pérdida de función' de PSCK9

Un estudio estadounidense muestra la correlación entre las mutaciones de 'pérdida de función' y la frecuencia de acontecimientos coronarios (infarto de miocardio, cardiopatía coronaria mortal o revascularización coronaria)5. Demostró que todas las personas presentaban niveles de c-LDL inferiores y menor riesgo de cardiopatía coronaria que las personas sin la mutación. En función del tipo de mutación, los niveles de c-LDL en personas de raza negra fueron de media un 28 % más bajos y el riesgo de cardiopatía coronaria hasta un 88 % más bajo, mientras que en las personas de raza blanca, con un nivel de LDL un 15 % más bajo de media, el riesgo cardiovascular se reducía en un 47 %. La correlación entre los acontecimientos cardiovasculares y las mutaciones de PCSK9 también se confirmó en tres estudios daneses con un total de 45 699 pacientes6. En dichos estudios, los pacientes con mutaciones con 'pérdida de función' (1,3 % de los participantes) mostraron una reducción de los niveles de c-LDL del 13 % y una reducción del riesgo de cardiopatía isquémica del 30 %.

Referencias

  1. Lambert G, Sjouke B, Choque B, Kastelein JJ, Hovingh GK. The PCSK9 decade. J Lipid Res 2012; 53:2515–2524
  2. Abifadel M et al., Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia, Nat. genet. 2003 Jun;34(2): 154-6.
  3. Poirier and G. Mayer, Drug Des Devel. Ther. 7, 1135 (2013).
  4. J. C. Cohen et al., N. Engl. J. Med. 354, 1264 (2006).
  5. Cohen JC et al., Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.; N Engl J Med. 2006 Mar 23;354(12): 1264-72.
  6. Benn M, Nordestgaard BG, Grande P, Schnohr P, Tybjaerg-Hansen A. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease. 3 independent studies and meta-analyses. J Am Coll Cardiol. 2010:55:2833-2842.