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PROGRAMA ODISSEY DE ENSAYOS CLÍNICOS

El extenso programa clínico de PRALUENT con más de 23.500 pacientes de alto y muy alto riesgo CV.

Eficacia clínica y seguridad en la prevención de eventos cardiovasculares

Estudio ODYSSEY OUTCOMES

Ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo que incluyó 18.924 pacientes adultos (9462 con alirocumab; 9462 con placebo) con seguimiento de hasta 5 años. Los pacientes habían experimentado un episodio de síndrome coronario agudo (SCA), 4 a 52 semanas antes de la aleatorización y estuvieron en tratamiento hipolipemiante (THL), intensivo con estatinas (definido como atorvastatina 40 o 80 mg, o rosuvastatina 20 o 40 mg) o a la dosis máxima tolerada de esas estatinas, con o sin otro THL. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a recibir Praluent 75 mg una vez cada dos semanas o placebo cada dos semanas. En el segundo mes, si se requería una reducción adicional de C-LDL basada en los criterios de C-LDL preespecificados (C-LDL ≥50 mg/dl o 1,29 mmol/dl), alirocumab se ajustó a 150 mg cada dos semanas. Para los pacientes con su dosis ajustada a 150 mg cada dos semanas y con dos valores de C-LDL consecutivos por debajo de 25 mg/dl (0,65 mmol/l), se realizó un descenso de dosis de 150 mg cada dos semanas a 75 mg cada dos semanas. Los pacientes con 75 mg cada dos semanas con dos valores de C-LDL consecutivos por debajo de 15 mg/dl (0,39 mmol/l) se cambiaron de forma ciega a placebo. Aproximadamente 2615 (27,7%) de 9451 pacientes tratados con alirocumab requirieron un ajuste de dosis a 150 mg cada dos semanas. De estos 2615 pacientes, a 805 (30,8%) se les redujo la dosis a 75 mg cada dos semanas. En total, 730 (7,7%) de 9451 pacientes cambiaron a placebo. Un total del 99,5% de los pacientes estuvieron en seguimiento de supervivencia hasta el final del ensayo. La mediana de seguimiento fue de 33 meses. El evento SCA inicial fue un infarto de miocardio en el 83,2% de los pacientes (34,6% IAMCEST, 48,6% SCASEST) y un episodio de angina inestable en el 16,8% de los pacientes. La mayoría de los pacientes (88,8%) estaban recibiendo otro THL con estatinas de alta intensidad con o sin otro THL en la randomización. El valor medio de C-LDL al inicio fue de 92,4 mg/dl (2,39 mmol/l). Alirocumab redujo significativamente el riesgo de la variable compuesta primaria de tiempo hasta la primera aparición de Acontecimientos Adversos Cardiovasculares Graves (MACE+), consistentes en muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio (IM) no mortal, accidente cerebrovascular isquémico mortal y no mortal, o angina inestable que requiera hospitalización (HR 0,85; IC del 95%: 0,78; 0,93; valor de p = 0,0003). Alirocumab también redujo significativamente los siguientes variables compuestas: riesgo de evento coronario; evento coronario grave; evento cardiovascular y la variable compuesta de mortalidad por cualquier causa, IM no mortal y accidente cerebrovascular isquémico no mortal. También se observó una reducción de la mortalidad por cualquier causa, con significación estadística únicamente nominal en el análisis jerarquizado (HR 0,85; IC del 95%: 0,73; 0,98).

Tratamiento combinado con una estatina

Estudios de fase III controlados con placebo (con estatina de base) en pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta

Estudio LONG TERM:

Este estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 18 meses de duración incluyó a 2310 pacientes con hipercolesterolemia primaria y riesgo CV alto o muy alto que recibían la dosis máxima tolerada de estatina, con o sin otro tratamiento hipolipemiante. Los pacientes recibieron alirocumab a una dosis de 150 mg cada dos semanas o placebo además del tratamiento hipolipemiante que ya estuviesen recibiendo. El 17,7 % de los pacientes incluidos en el estudio LONG TERM tenían HFhe, el 34,6 % de ellos con diabetes mellitus de tipo 2 y el 68,6 % con antecedentes de cardiopatía isquémica. En la semana 24, la diferencia media del tratamiento con respecto al placebo en cuanto al cambio porcentual en el nivel de C-LDL con respecto al valor inicial fue de -61,9 % (IC 95 %: -64,3 %, -59,4 %; valor p: ˂0,0001). Para resultados detallados ver Tabla 2. En la semana 12, el 82,1 % de los pacientes en el grupo de alirocumab alcanzó un C-LDL <70 mg/dl (<1,81 mmol/l) frente al 7,2 % de los pacientes en el grupo de placebo. La diferencia en comparación con el placebo fue estadísticamente significativa en la semana 24 en todos los lípidos/lipoproteínas.

Estudio COMBO I

Un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas de duración que incluyó a 311 pacientes clasificados como de muy alto riesgo CV y que no habían alcanzado los niveles predefinidos de C-LDL objetivo con la dosis máxima tolerada de estatina, con o sin otro tratamiento hipolipemiante. Los pacientes recibieron alirocumab a una dosis de 75 mg cada dos semanas o placebo además del tratamiento hipolipemiante que ya estuviesen recibiendo. El aumento de la dosis de alirocumab a 150 mg cada dos semanas se llevó a cabo en la semana 12 en pacientes con niveles de C-LDL ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). En la semana 24, la diferencia media del tratamiento con respecto al placebo en cuanto al cambio porcentual en el nivel de C-LDL con respecto al valor inicial fue de -45,9 % (IC 95 %: 52,5 %, -39,3 %; valor p: ˂0,0001). Para resultados detallados ver Tabla 2. En la semana 12 (antes del aumento de dosis), el 76,0 % de los pacientes en el grupo de alirocumab alcanzó un nivel de C-LDL <70 mg/dl (<1,81 mmol/l) frente al 11,3 % en el grupo de placebo. Se aumentó la dosis a 150 mg cada dos semanas en 32 pacientes (16,8 %) tratados durante más de 12 semanas. Entre el subgrupo de pacientes que aumentaron la dosis en la semana 12, se alcanzó una reducción media adicional del 22,8 % en los niveles de C-LDL en la semana 24. La diferencia en comparación con placebo fue estadísticamente significativa en la semana 24 en todos los lípidos/lipoproteínas, excepto en TG y Apo A-1.

Estudios de fase III controlados con placebo (con estatina de base) en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFhe)

Estudios FH I y FH II

Dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo, de 18 meses de duración que incluyeron a 732 pacientes con HFhe que recibían la dosis máxima tolerada de estatina, con o sin otro tratamiento hipolipemiante. Los pacientes recibieron alirocumab a una dosis de 75 mg cada dos semanas o placebo además del tratamiento hipolipemiante que ya estuviesen recibiendo. El aumento de la dosis de alirocumab a 150 mg cada dos semanas se llevó a cabo en la semana 12 en pacientes con niveles de C-LDL ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). En la semana 24, la diferencia media del tratamiento con respecto al placebo en cuanto al cambio porcentual en el nivel de C-LDL con respecto al valor inicial fue de -55,8 % (IC 95 %: -60,0 %, -51,6 %; valor p: <0,0001). Para resultados detallados ver Tabla 2. En la semana. 12 (antes del aumento de dosis), el 50,2 % de los pacientes alcanzó un C-LDL de <70 mg/dl (<1,81 mmol/l) frente al 0,6 % en el grupo de placebo. Entre el subgrupo de pacientes que aumentaron la dosis en la semana 12, se alcanzó una reducción media adicional del 15,7 % en los niveles de C-LDL en la semana 24. La diferencia en comparación con el placebo fue estadísticamente significativa en la semana 24 en todos los lípidos/lipoproteínas.

Estudio HIGH FH

Un tercer estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 18 meses de duración que incluyó a 106 pacientes con HFhe tratados con la dosis máxima tolerada de estatina, con o sin otro tratamiento hipolipemiante y con niveles iniciales de C-LDL ≥160 mg/dl (≥4,14 mmol/l). Los pacientes recibieron alirocumab a una dosis de 150 mg cada dos semanas o placebo además del tratamiento hipolipemiante que ya estuviesen recibiendo. En la semana 24, la diferencia media del tratamiento con respecto al placebo en cuanto al cambio porcentual en el nivel de C-LDL con respecto al valor inicial fue de -39,1 % (IC 95 %: -51,1 %, -27,1 %; valor p: ˂0,0001). Para resultados detallados ver Tabla 2. La media del cambio en todos los demás lípidos/lipoproteínas fue similar a la de los estudios FH I y FH II, aunque sin alcanzar significación estadística en TG, C-HDL y Apo A-1.

Estudio de fase III controlado con ezetimiba (con estatina de base) en pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta

Estudio COMBO II

Un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con ezetimiba, de 2 años de duración que incluyó a 707 pacientes clasificados como de muy alto riesgo CV y que no habían alcanzado los niveles predefinidos de C-LDL objetivo con la dosis máxima tolerada de estatina. Los pacientes recibieron alirocumab 75 mg cada dos semanas o ezetimiba 10 mg una vez al día además del tratamiento de estatinas que ya recibiesen. El aumento de la dosis de alirocumab a 150 mg cada dos semanas se llevó a cabo en la semana 12 en pacientes con niveles de C-LDL ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). En la semana 24, la diferencia media del tratamiento con respecto a ezetimiba en cuanto al cambio porcentual en el nivel de C-LDL con respecto al valor inicial fue de -29,8 % (IC 95 %: -34,4 %, -25,3 %; valor p: ˂0,0001). Para resultados detallados ver Tabla 2. En la semana 12 (antes del aumento de dosis), el 77,2 % de los pacientes alcanzó un C-LDL de <70 mg/dl (<1,81 mmol/l) frente al 46,2 % en el grupo de ezetimiba. Entre el subgrupo de pacientes que aumentaron la dosis en la semana 12, se alcanzó una reducción media adicional del 10,5 % en los niveles de C-LDL en la semana 24. La diferencia en comparación con ezetimiba fue estadísticamente significativa en la semana 24 en todos los lípidos/lipoproteínas, excepto en TG y Apo A-1.

En monoterapia o como complemento al tratamiento hipolipemiante

Ensayos de fase III controlados con ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia primaria (sin una estatina de base)

Estudio ALTERNATIVE

Un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con ezetimiba, de 24 semanas de duración que incluyó a 248 pacientes con intolerancia documentada a las estatinas debido a síntomas relacionados con el músculo esquelético. Los pacientes recibieron alirocumab 75 mg cada dos semanas, o ezetimiba 10 mg una vez al día, o atorvastatina 20 mg una vez al día (como grupo de reexposición). El aumento de la dosis de alirocumab a 150 mg cada dos semanas se llevó a cabo en la semana 12 en pacientes con niveles de C-LDL ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l) o ≥100 mg/dl (≥2,59 mmol/l), en función de su nivel de riesgo CV. En la semana 24, la diferencia media del tratamiento con respecto a ezetimiba en cuanto al cambio porcentual en el nivel de C-LDL con respecto al valor inicial fue de -30,4 % (IC 95 %: -36,6 %, -24,2 %; valor p: ˂0,0001). Para resultados detallados ver Tabla 2. En la semana 12 (antes del aumento de dosis), el 34,9 % de los pacientes alcanzó un C-LDL de <70 mg/dl (<1,81 mmol/l) frente al 0 % en el grupo de ezetimiba. Entre el subgrupo de pacientes que aumentaron la dosis en la semana 12, se alcanzó una reducción media adicional del 3,6 % en los niveles de C-LDL en la semana 24. La diferencia en comparación con ezetimiba fue estadísticamente significativa en la semana 24 en C-LDL, C-total, C-no-HDL, Apo B y Lp(a).

Este ensayo evaluó a pacientes que no toleraban al menos dos estatinas (una como mínimo a la dosis más baja aprobada). En estos pacientes, se produjeron acontecimientos adversos musculoesqueléticos en una tasa inferior en el grupo de alirocumab (el 32,5 %) en comparación con el grupo de atorvastatina (el 46,0 %) (HR=0,61 [IC 95 %: de 0,38 a 0,99]), y un menor porcentaje de pacientes en el grupo de alirocumab (el 15,9 %) interrumpieron el tratamiento del estudio debido a acontecimientos adversos musculoesqueléticos en comparación con el grupo de atorvastatina (22,2 %). En los cinco ensayos controlados con placebo en pacientes que recibían la dosis máxima tolerada de estatina (n=3752), la tasa de interrupción debida a acontecimientos adversos musculoesqueléticos fue del 0,4 % en el grupo de alirocumab y del 0,5 % en el grupo de placebo.

Estudio MONO

Un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con ezetimiba, de 24 semanas de duración que incluyó a 103 pacientes con un riesgo CV moderado, que no estaban recibiendo estatinas ni otros tratamientos hipolipemiantes y que presentaban unos niveles iniciales de C-LDL de entre 100 mg/dl (2,59 mmol/l) y 190 mg/dl (4,91 mmol/l). Los pacientes recibieron alirocumab 75 mg cada dos semanas o ezetimiba 10 mg una vez al día. El aumento de la dosis de alirocumab a 150 mg cada dos semanas se llevó a cabo en la semana 12 en pacientes con niveles de C-LDL ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l). En la semana 24, la diferencia media del tratamiento con respecto a ezetimiba en cuanto al cambio porcentual en el nivel de C-LDL con respecto al valor inicial fue de -31,6 % (IC 95 %: -40,2 %, -23,0 %; valor p: <0,0001). Para resultados detallados ver Tabla 2. En la semana 12 (antes del aumento de dosis), el 57,7 % de los pacientes alcanzó un C-LDL de <70 mg/dl (<1,81 mmol/l) frente al 0 % en el grupo de ezetimiba. Se aumentó la dosis a 150 mg cada dos semanas en 14 pacientes (30,4 %) tratados durante más de 12 semanas. Entre el subgrupo de pacientes que aumentaron la dosis en la semana 12, se alcanzó una reducción media adicional del 1,4 % en los niveles de C-LDL en la semana 24. La diferencia en comparación con ezetimiba fue estadísticamente significativa en la semana 24 en C-LDL, C-total, C-no-HDL y Apo B.

 Cambio Porcentual Praluent

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Praluent en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento del colesterol elevado (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Praluent en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la dislipidemia mixta (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Referencias

  1. Análisis ITT: la población por intención de tratar incluye todos los datos relativos a los lípidos durante toda la duración del estudio, independientemente del seguimiento del tratamiento del estudio.
  2. Análisis durante el tratamiento: análisis restringido al periodo de tiempo en que los pacientes recibieron realmente el tratamiento.
    El porcentaje (%) de reducción de los niveles de C-LDL en la semana 24 corresponde a la media del cambio absoluto de:
    c-74,2 mg/dl (-1,92 mmol/l); d -71,1 mg/dl (-1,84 mmol/l); e -90,8 mg/dl (-2,35 mmol/l); f -50,3 mg/dl (-1,30 mmol/l); g -55,4 mg/dl (-1,44 mmol/l); h -84,2 mg/dl (-2,18 mmol/l); i -66,9 mg/dl (-1,73 mmol/l); .